Trong những năm gần đây, nghiên cứu đã cho thấy trimethylamine-N-oxide (TMAO) có thể là một mục tiêu điều trị cho các bệnh ung thư đường tiêu hóa và kháng insulin (GI). Như đã ghi nhận trong một đánh giá khoa học năm 2017:1
“Thông qua quá trình tiêu hóa protein động vật và các thành phần khác của sản phẩm động vật, vi khuẩn kết hợp trong ruột (hệ vi sinh vật đường ruột) tạo thành các chất chuyển hóa có thể góp phần vào sự phát triển của cả kháng insulin và ung thư.
Trimethylamine-N-oxide (TMAO) là một phân tử như vậy và gần đây đã thu hút rất nhiều sự chú ý vì nó có thể là một yếu tố nguy cơ – và mối liên hệ giữa – hệ vi sinh vật đường ruột với bệnh tim mạch và thận.
Hơn nữa, TMAO được dự đoán là có ý nghĩa như một dấu ấn sinh học của – hoặc thậm chí là một yếu tố nguy cơ độc lập – các tình trạng không mong muốn khác, bao gồm cả đề kháng insulin… TMAO bắt nguồn từ một tiền chất, trimethylamine (TMA), là một chất chuyển hóa của các tiền chất khác nhau; chủ yếu là choline và carnitine từ thực phẩm ăn vào. “
Trong một tờ báo2 dẫn đầu bởi James DiNicolantonio, Pharm.D., đồng thời là đồng tác giả cuốn sách của tôi, “Superfuel: Ketogenic Keys to Unlock the Secret of Good Fats, Bad Fat and Great Health”, chúng tôi cho thấy nguyên nhân thực sự có thể gây ra TMAO cao như thế nào mức độ – có liên quan đến việc tăng nguy cơ mắc bệnh tim mạch (CVD) – là tình trạng kháng insulin ở gan.
Hơn nữa, bài báo chỉ ra rằng dầu nhuyễn thể, astaxanthin, dầu cá và berberine có thể nằm trong một số chiến lược bổ sung tốt nhất cho những người có mức TMAO cao sau khi tối ưu hóa chế độ ăn uống, vì nó chỉ đơn giản là phản ánh tình trạng kháng insulin trong gan.
DiNicolantonio có một cuốn sách tên là “Giải pháp kéo dài tuổi thọ”, với Tiến sĩ Jason Fung, cuốn sách này đi sâu vào lợi ích của omega-3, bao gồm cả cá và dầu nhuyễn thể.
Nguyên nhân nào khiến mức TMAO tăng cao?
Như đã đề cập trước đó, TMAO được tạo ra khi vi khuẩn đường tiêu hóa chuyển hóa choline và carnitine trong chế độ ăn uống có trong trứng, gan, thịt và cá, chỉ là một số ít. Vi khuẩn biến choline và carnitine thành trimethylamine, sau đó được hấp thụ và oxy hóa thành TMAO với sự hỗ trợ của flavin monooxygenase trong gan của bạn, chủ yếu là FMO3.
Flavin monooxygenases là một họ các enzym oxy hóa xenosubstrates, do đó cho phép các hợp chất được bài tiết. Bởi vì choline và carnitine làm tăng TMAO, được cho là một yếu tố nguy cơ của bệnh tim mạch và bệnh tiểu đường loại 2, một số khuyến nghị hạn chế ăn uống và bổ sung các chất dinh dưỡng này. Tuy nhiên, DiNicolantonio và các đồng tác giả của ông chỉ ra rằng có một lỗ hổng đáng kể trong lý thuyết này, nói rõ:3
“[N]dịch tễ học dinh dưỡng không coi choline trong chế độ ăn uống là một yếu tố nguy cơ CV; carnitine bổ sung được biết là có khả năng bảo vệ cao ở những bệnh nhân bị bệnh mạch máu; và cá, nguồn dinh dưỡng giàu chất TMAO nhất, cũng có tác dụng bảo vệ.
Do đó, TMAO, ít nhất ở nồng độ vừa phải được thấy ở những người không bị rối loạn chức năng thận nặng, không phải là một yếu tố nguy cơ trung gian của bệnh mạch máu, mà là một dấu hiệu cho các yếu tố thúc đẩy bệnh mạch máu và bệnh tiểu đường.
Suy giảm chức năng thận là một trong những yếu tố này, nhưng không phải là yếu tố duy nhất. Khả năng một số vi khuẩn GI thành thạo trong việc tạo ra trimethylamine cũng có hại cho sức khỏe mạch máu và trao đổi chất, vẫn chưa được ghi nhận. Do đó, các yếu tố làm tăng FMO3 ở gan bị nghi ngờ.
Thật vậy, hoạt động insulin dưới gan bất thường liên quan đến kháng insulin ở gan làm tăng biểu hiện FMO3 ở gan. Kháng insulin ở gan có thể do hội chứng chuyển hóa và béo phì nội tạng, và có thể phản ánh hoạt động dưới mức tối ưu của adiponectin hoặc peptide-1 giống glucagon – tất cả đều có thể đóng vai trò trung gian trong bệnh CV và bệnh tiểu đường.
Do đó, chế độ ăn kiêng, chất dinh dưỡng và thuốc chống lại sự đề kháng insulin ở gan có thể hữu ích để giảm bớt các nguy cơ sức khỏe liên quan đến TMAO tăng cao. “
TMAO tăng cao – Yếu tố nguy cơ đối với bệnh tim mạch và bệnh chuyển hóa?
Như đã lưu ý trong bài báo nổi bật, bằng chứng liên kết TMAO tăng cao với nguy cơ CVD là hỗn hợp. Học nhiều lần4,5,6,7 đã kết luận rằng nồng độ TMAO trong máu tăng cao là dự đoán của các biến cố tim mạch có hại lớn ở những người đã mắc bệnh tim trước đó, trong khi những người khác không tìm được sự hỗ trợ cho mối liên hệ này.số 8,9
Tuy nhiên, một phân tích tổng hợp10 Trong số 11 nghiên cứu được công bố vào năm 2018 cho thấy mức TMAO cao hơn có liên quan đến việc tăng 23% nguy cơ biến cố tim mạch và tăng 55% tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân. Các nghiên cứu trên động vật được trích dẫn trong bài báo của DiNicolantonio cũng cho thấy rằng liều lượng rất cao TMAO hoặc các tiền chất của nó, phosphatidylcholine và carnitine, có thể có tác dụng gây xơ vữa.
Các nghiên cứu dịch tễ học có đối chứng trường hợp cũng cho thấy TMAO cao làm tăng đáng kể nguy cơ mắc bệnh tiểu đường loại 2 và hội chứng chuyển hóa. DiNicolantonio viết: “Thật vậy, mối tương quan giữa TMAO và nguy cơ tiểu đường dường như mạnh hơn so với mối tương quan với nguy cơ tim mạch.
Điều đó nói rằng, có rất ít bằng chứng cho thấy rằng chế độ ăn uống TMAO hoặc các tiền chất của nó thực sự thúc đẩy CVD, miễn là chức năng thận của bạn bình thường. Ngược lại, choline rất quan trọng không chỉ cho não, hệ thần kinh và chức năng tim mạch của bạn mà còn cho chức năng gan khỏe mạnh và giải độc.
Trên thực tế, nó dường như rất cần thiết để ngăn ngừa bệnh gan nhiễm mỡ và được tìm thấy với một lượng lớn trong các loại thực phẩm như cá, được biết đến với ảnh hưởng có lợi đối với bệnh tim mạch – một phần là do lợi ích của omega-3 chuỗi dài. chất béo. DiNicolantonio viết:11
“Đối với carnitine và rủi ro CV, một phân tích tổng hợp12 trong số các thử nghiệm lâm sàng tiền cứu ở những bệnh nhân vừa trải qua cơn nhồi máu cơ tim đã kết luận rằng bổ sung carnitine có tác dụng bảo vệ rõ rệt đối với tổng tỷ lệ tử vong, loạn nhịp thất và đau thắt ngực mới khởi phát…
Các thử nghiệm lâm sàng13,14 cũng đã báo cáo tác dụng có lợi của carnitine bổ sung hoặc este carnitine đối với chứng đau thắt ngực, đau thắt từng cơn và suy tim.
Hơn nữa, các nghiên cứu về bệnh xơ vữa ở loài gặm nhấm, trong đó carnitine được sử dụng với liều lượng tương ứng hợp lý với liều bổ sung được sử dụng trên lâm sàng, đã phát hiện ra rằng carnitine có tác dụng chống xơ vữa, mặc dù nó có xu hướng làm tăng TMAO…
Do đó, có lý khi nghi ngờ rằng TMAO tăng vừa phải, chứ không phải là chất trung gian của nguy cơ CV liên quan, là dấu hiệu cho các yếu tố vừa thúc đẩy các biến cố của CV vừa làm tăng TMAO huyết tương. “
Chức năng gan kém Tăng đáng kể TMAO
Theo DiNicolantonio, một yếu tố chính dường như là sự đề kháng insulin trong gan, đã được chứng minh là làm tăng đáng kể TMAO. Anh ấy viết:15
“TMAO phát sinh khi choline và carnitine trong chế độ ăn uống được chuyển hóa bởi vi khuẩn đường tiêu hóa để tạo ra trimethylamine, sau đó được hấp thụ và oxy hóa thành TMAO bởi flavin monooxygenases (FMO) ở gan, chủ yếu là FMO3 … hoạt động insulin dưới gan, như được tìm thấy ở những người bị bệnh gan [liver] kháng insulin, làm tăng biểu hiện FMO3 ở gan và do đó là nồng độ TMAO. “
DiNicolantonio tiếp tục đề xuất rằng hoạt động FMO3 tăng cao trong gan có thể phản ánh tình trạng kháng insulin trong cơ quan, từ đó ảnh hưởng đến nguy cơ sức khỏe tim mạch. Ông tin rằng điều này “có thể hợp lý hóa dịch tễ học của TMAO.” Anh ấy giải thích:16
“Đề kháng insulin ở gan, và nhiễm mỡ gan đồng thời thường gặp, có liên quan đến tăng nguy cơ tim mạch, cũng như tăng nguy cơ mắc bệnh tiểu đường Loại 2 – các nguy cơ tương tự liên quan đến tăng TMAO.
Do đó, có thể dễ dàng công nhận rằng TMAO có thể đóng vai trò như một dấu hiệu cho sự đề kháng insulin ở gan và điều này giải thích ít nhất một phần nguy cơ mắc các biến cố tim mạch và tiểu đường liên quan đến TMAO. “
Làm thế nào để đảo ngược tình trạng kháng insulin trong gan của bạn
Nếu TMAO tăng cao thực sự là phản ánh của tình trạng kháng insulin ở gan làm tăng nguy cơ mắc bệnh tim mạch, bạn có thể làm gì để điều chỉnh và giảm nguy cơ mắc bệnh? Đối với người mới bắt đầu, bạn muốn bình thường hóa cân nặng của mình.
Hai chiến lược hữu ích nhất trong vấn đề này là chế độ ăn ketogenic theo chu kỳ và nhịn ăn gián đoạn. Để có kết quả tốt nhất, chúng nên được thực hiện cùng nhau. Bạn có thể tìm hiểu thêm về các chiến lược này trong các bài viết được cung cấp siêu liên kết. Một số chất bổ sung cũng có thể rất có lợi trong việc điều trị kháng insulin ở gan, bao gồm:17
• Berberine, có chức năng giống như metformin, một loại thuốc thường được sử dụng để điều trị bệnh tiểu đường. Cả hai đều hoạt động, ít nhất một phần, bằng cách kích hoạt protein kinase kích hoạt adenosine monophosphate (AMPK). Được gọi là “công tắc tổng thể trao đổi chất”, AMPK là một loại enzyme kiểm soát cách năng lượng được sản xuất trong cơ thể của bạn và cách nó được các tế bào sử dụng.
Bằng cách kích hoạt enzyme này, berberine và metformin giúp điều chỉnh các hoạt động sinh học bình thường hóa sự mất cân bằng lipid, glucose và năng lượng. Berberine, được sử dụng trong y học Trung Quốc để điều trị bệnh tiểu đường, cũng đã được chứng minh là chống lại sự đề kháng insulin ở gan ở loài gặm nhấm mắc bệnh tiểu đường.18,19
• Astaxanthin, một chất chống oxy hóa carotenoid mạnh mẽ, là một chất chủ vận PPARalpha có hoạt tính tương tự như hoạt tính của thuốc giảm cholesterol fenofibrate. Các chất chủ vận PPARalpha gián tiếp kích thích AMPK trong gan của bạn và đã được chứng minh là làm giảm bớt tình trạng kháng insulin ở gan ở động vật được cho ăn chế độ giàu chất béo hoặc đường fructose, và giảm nguy cơ biến cố tim mạch ở bệnh nhân mắc hội chứng chuyển hóa.
• Dầu Krill là một giải pháp thay thế khác, vì nó chứa dạng ester hóa của astaxanthin, làm tăng khả dụng sinh học của nó, cùng với chất béo omega-3 chuỗi dài cần thiết cho sức khỏe tốt, bao gồm cả sức khỏe tim mạch. Như đã lưu ý trong bài báo của DiNicolantonio:
“Dầu nhuyễn thể, ngay cả khi được so sánh với dầu cá, ngăn ngừa nhiễm mỡ gan ở động vật gặm nhấm. Điều này có thể là do hàm lượng astaxanthin không có trong dầu cá của nó.
Hơn nữa, dầu nhuyễn thể, nhưng không phải dầu cá, làm giảm hàm lượng diacylglycerol và ceramide trong gan. Phần phospholipid của dầu nhuyễn thể cũng được ghi nhận là làm giảm sản xuất glucose ở gan, không giống như dầu cá.
Do đó, dầu nhuyễn thể, là một nguồn cung cấp astaxanthin có giá trị sinh học cao, dường như có thêm lợi thế để giảm nhiễm mỡ gan và kháng insulin ở gan so với dầu cá. “
Tổng quan tóm tắt về các phát hiện
Tóm lại, trong khi có một số bằng chứng cho thấy nồng độ TMAO tăng cao có thể là một yếu tố nguy cơ của bệnh tiểu đường Loại 2, xơ vữa động mạch và tăng nguy cơ biến cố tim mạch, các nghiên cứu dịch tễ học dinh dưỡng đã không thể chứng minh tác động bất lợi của choline và carnitine trong chế độ ăn uống, từ mà TMAO tổng hợp.
Các nghiên cứu cũng không ủng hộ quan điểm rằng các nguồn TMAO trong chế độ ăn uống, chẳng hạn như cá, có tác động bất lợi đến sức khỏe tim mạch. Hoàn toàn ngược lại. Bài báo của DiNicolantonio đề xuất rằng thời điểm duy nhất TMAO tăng cao trên thực tế có thể là một yếu tố nguy cơ của CVD là khi nó đi kèm với chức năng gan kém và bản thân TMAO tăng cao có thể là một dấu hiệu của chức năng gan kém.
Tin tốt là bạn có thể cải thiện chức năng gan và giảm mức TMAO với sự trợ giúp của các chất bổ sung dinh dưỡng; berberine, astaxanthin và dầu nhuyễn thể là ba trong số những chất chính. DiNicolantonio viết:
“Kết luận, có lý do để nghi ngờ rằng nguy cơ tăng cao đối với các biến cố mạch máu và bệnh tiểu đường loại 2 liên quan đến TMAO tăng cao, sau khi điều chỉnh các yếu tố nguy cơ đã được công nhận, phần lớn là do kháng insulin ở gan và các yếu tố chuyển hóa gây ra nó …
[I]Nếu phân tích này là chính xác, các biện pháp khác nhau giúp giảm bớt tình trạng kháng insulin ở gan – điều chỉnh béo phì nội tạng, kích hoạt AMPK với metformin hoặc berberine, kích hoạt PPARalpha với fenofibrate hoặc astaxanthin, khuếch đại sản xuất adiponectin với pioglitazone hoặc chế độ ăn dựa trên thực vật và các chiến lược lâm sàng giúp tăng cường sản xuất hoặc hoạt tính sinh học của GLP-1 – có thể làm giảm TMAO tăng cao đồng thời giảm nguy cơ biến cố mạch máu và bệnh tiểu đường liên quan đến yếu tố nguy cơ này. Hình 1 tóm tắt các mối quan hệ này…
Quan trọng là, phân tích này không loại trừ khả năng TMAO có thể gây bệnh trực tiếp ở mức rất cao thường thấy trong rối loạn chức năng thận nghiêm trọng. Thật vậy, các nghiên cứu nuôi cấy tế bào cho thấy TMAO có thể gây viêm ở nồng độ huyết tương đạt được trong thời gian suy thận. Nói chung là khôn ngoan để giảm thiểu việc tiêu thụ các hợp chất chứa nitơ trong bối cảnh này. “
Hình 1: Các biện pháp làm tăng hoạt động của adiponectin và GLP-1, kiểm soát hội chứng chuyển hóa và kích hoạt AMPK hoặc PPARalpha ở gan, có thể làm giảm TMAO tăng cao và nguy cơ chuyển hóa / mạch máu liên quan.
